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Epigenetics Regulation

 [2013] HDAC2 functions in Gastric cancer

 [2012] HDAC2 functions in Lung cancer

 [2012] HDAC1 functions in Hepatocellular carcinoma

 [2012] HDAC6 functions in Hepatocellular carcinoma

 [2011] HDAC2 functions in Hepatocellular carcinoma

 

 

Posttranslational modification

 

최근 다양한 단백질의 posttranslational modification 에 대한 연구가 생물 의학 분야에서 중요한 이슈가 되고 있다. 지금까지 알려진posttranslational modification 으로는 phosphorylation, acetylation, methylation, ubiquitinylation, sumoylation, ADP ribosilation, glycosylation, S-nitrosylation 등이 있다. 최근 “Histone code” 라는 말로 표현되기도 하는 Histone 단백질의 다양한 modification variant 들이 알려지기 시작하면서 이러한 Epigenetic modification 의 cellular function 에 대한 관심이 증대되고 있다. 이 중 protein acetylation 은 단백질 자체의 활성을 조절하는 기능뿐만 아니라 보통 DNA methylation 등과 함께 타겟 유전자의 발현 (gene expression) 을 조절 (epigenetic regulation) 하는 것으로 알려져 있다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                            Epigenetics 2006

 

 

HATs & HDACs

 

생체 내에서 단백질의 acetylation 은 히스톤아세틸화효소 (histone acetyltransferases; HATs) 와 히스톤탈아세틸화효소 (histone deacetylases; HDACs) 두 효소에 의해서 가역적으로 조절된다. 처음으로 발견된 두 효소의 기능이 핵 내 nucleosomal remodeling 과 관련한 히스톤 단백질의 acetylation status 조절 작용이었기 때문에 최근 다양한 단백질의 acetylation/deacetylation 이 보고되고 있음에도 각각 히스톤아세틸화효소 (HATs) 와 히스톤탈아세틸화효소 (HDACs) 로 불리우고 있다. Mammalian cell 에서는 30 여 개의 단백질이 HAT activity 를 갖고 있다고 보고되고 있으며, 이 중 p300, CBP, p/CAF 등이 많이 알려져 있다. HDAC 또한 현재까지 18 종이mammalian cell 에서 보고된 바 있다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                          Nature Review, 2006

 

 

Histone deacetylases (HDACs)

히스톤탈아세틸화효소 (HDACs) 는 앞서 언급한 바와 같이 핵 내 히스톤 아세틸화에 관여함으로써 chromatin 의 구조를 변형(chromatin remodeling), 다양한 유전자들의 전사 (transcription) 를 조절하는 역할을 한다. 계통발생학적 (phylogenetic) 선행 연구 결과에 따르면, 히스톤탈아세틸화효소는 크게 세 개의 Class 로 분류될 수 있다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                            BMC Cancer, 2008

 

또한 위의 세 가지 class 이외에 Yeast protein Sir2 homolog 인 Sirtuin 단백질을 class III 에 포함하여 히스톤탈아세틸화효소의Subfamily 는 총 네 가지 class 로 나뉘게 된다. 지금까지 알려진 Sirtuin 들은 class I, II, IV 히스톤탈아세틸화효소와 구조적인 유사성을 갖고 있지 않으며, NAD 에 의존적인 효소 활성을 나타내는 등의 독특한 특성을 갖고 있다.

 

HDAC and gene expression

 

 

앞서 언급한 바와 같이 히스톤탈아세틸화효소는 히스톤아세틸화효소와 더불어 Chromatin structure 를 변형시킴으로써 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다. 생체 내에서는 이 두 효소가 지닌 activity의 크기에 따라 각각 유전자 발현을 억제 (HDAC activity) 또는 증가 (HAT activity) 시키는 방향으로 chromatic structure 가 변화, 유지 되고 있다. 특히 히스톤탈아세틸화효소는 다양한 종류의Co-repressor 들과 복합체를 이루어 Promoter region 에 작용, Transcriptional initiation 을 방해함으로써 특정 유전자의 Transcription 을 억제한다. 최근 다양한 연구 결과에 따르면 히스톤탈아세틸화효소에 의해 발현 또는 활성이 조절되는 다양한 유전자들의 상당수가Cancer initiation 및 progression 단계에서 중요한 역할을 수행하고 있음이 밝혀지고 있다. 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

HDAC and Cancer

 

히스톤탈아세틸화효소가 특정 유전자의 발현을 조절한다는 것이 알려진 후 많은 연구자들은 히스톤탈아세틸화효소의 조절 이상(Deregulation) 과 다양한 종류의 질병 (Diseases) 과의 상관 관계에 대한 연구를 수행하였다. 그 결과 인체 내 다양한 장기에서 유래한 질병에서 히스톤탈아세틸화효소의 활성이 비정상적인 것으로 밝혀지고 있으며, 특히 Leukaemia 및 다양한 종류의 Solid tumor형성 과정에서 특정 히스톤탈아세틸화효소의 발현 이상이 보고되었다. 최근 Cancer 에서 히스톤탈아세틸화효소의 역할에 관한 연구 결과들을 살펴보면, 대부분 Tumorigenesis 에 관련된 다양한 유전자들이 히스톤탈아세틸화효소의 활성에 의해 억제됨으로써 비정상적인 세포 증식이 일어나고 있음을 확인할 수 있다. 특히 다양한 종류의 Cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI), differentiation factor, proapoptotic factor 등이 히스톤탈아세틸화효소에 의해 조절됨으로써 세포의 Tumorigenic potential 이 증가하게 된다.